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作者:马小彤等 来源:《自然—通讯》 发布时间:2024/4/11 10:56:14
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研究首次揭示骨髓增殖性肿瘤新的致病因素

 

4月6日,明升中国明升手机版app院血液病医院(明升中国明升手机版app院血液学研究所)研究员马小彤,教授程涛、肖志坚,主任医师张磊等在《自然-通讯》上发表一项研究首次揭示了GADD45g基因沉默是骨髓增殖性肿瘤(MPN)新的致病因素,阐明了GADD45g作用的下游分子机制以及其在患者细胞中低表达机制,为开发新的MPN治疗药物提供了新靶点。

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骨髓增殖性肿瘤是一组异质性克隆增生的造血干细胞疾病。经典的BCR-ABL融合基因阴性MPN表现为髓系细胞一系或多系不受控制的增殖,包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。JAK2、CALR和MPL基因突变在MPN患者中发生率高达90%,在过去的几十年里一直被认为是MPN的发病原因,被称为驱动突变。

但是,现有MPN治疗药物JAK2抑制剂仅能缓解患者临床症状,不能通过有效清除MPN肿瘤干细胞而达到分子缓解。因此,深入研究MPN发病机制,可为开发更为有效的治疗药物提供新的靶点。

为此,研究人员通过一系列app实验发现,GADD45g基因在MPN患者骨髓细胞显著低表达,并发挥抑癌作用。为了解其低表达的体内致病作用,研究人员构建了Gadd45g造血系统特异性纯、杂合敲除小鼠模型。

结果发现,随着时间增长,敲除鼠的造血系统逐渐发生改变。敲除4个月的小鼠长周期造血干细胞(LT-HSC)自我更新能力显著增强;6个月时,造血系统逐渐偏髓,造血干细胞(HSC)数目增加,自我更新能力进一步增强,并进一步证实增加的主要是偏髓HSC;10个月以后,小鼠发生MPN。

并且,将发病鼠骨髓移植后依然可以诱发MPN,且回补Gadd45g后显著延长小鼠生存期,降低发病率,证实小鼠造血系统Gadd45g低表达确实可诱发MPN。

随后,研究人员通过转录组测序(RNA-seq)及质谱测序,首次发现GADD45g表达正常情况下与RAC2结合并抑制RAC2活性。GADD45g在MPN细胞低表达导致其与RAC2解离,同时解除了对RAC2活性的抑制;活化的RAC2与PAK1结合激活PAK1,进而导致PI3K/AKT通路的活化,诱发MPN。全外显子测序结果显示,Gadd45g敲除并未引发重要髓系肿瘤相关基因突变。

此外,研究还发现,慢性炎症是MPN的重要特征,且高水平的炎症因子参与疾病进展。通过对Gadd45g敲除鼠进行检测,发现部分炎症因子异常升高,与临床现象吻合;MPN患者中IL-4和IL-6水平与GADD45g表达水平呈负相关,表明GADD45g沉默参与MPN炎症因子表达升高。进一步探索GADD45g表达的上游调控机制,证实了MPN驱动突变JAK2V617F和组蛋白去乙酰化共同导致GADD45g基因沉默。

研究人员表示,该研究有助于深入理解MPN发病机制,为发现新的临床治疗靶点提供重要理论依据。马小彤、程涛、肖志坚和张磊为共同通讯作者。明升中国明升手机版app院血液病医院(明升中国明升手机版app院血液学研究所)博士生张沛雯、尤娜为共同第一作者。该项目获得明升中国明升手机版app院明升手机版与健康科技创新工程和国家自然app基金的支持。(来源:明升中国app报 张思玮 阚宇轩)

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